复宏汉霖：下一代TCE、ADC平台效果优异创新管线持续扩充
HLX43治疗复发或转移性食管鳞癌的二期临床数据，也表现优异。截至2025年11月25日，该二期临床共计入组37例患者，2mg/kg、2.5mg/kg、3.0mg/kg剂量组分别入组12例、12例、13例患者。86.5%的患者ECOG评分为1，既往接受治疗线，所有患者均接受过化疗及免疫治疗。疗效方面，33例患者可评估疗效，ORR为30.3%，DCR为81.8%。3mg/kg剂量组13例患者可评估疗效，ORR为61.5%，DCR为100%，其中10例PD-L1联合阳性分数（CPS）≥1的患者ORR为60.0%，DCR为100%。2例PD-L1联合阳性分数（CPS）＜1的患者ORR为50.0%，DCR为100%。
除了PD-L1 ADC，从这次JPM上展示的早期管线来看，其核心竞争力正从单一产品转向系统的、平台化的创新布局，不局限于快速跟进（Fast-follow），更是在特定赛道打造“同类最优”甚至“同类首个”。最新管线不仅覆盖IO及ADC的升级版本，同时在TCE，ADC领域都有新的规划，并取得一定突破。
值得一提的是，复宏汉霖布局下一代TCECD3/CD28/TAA多特异性抗体平台，主要用于解决实体瘤免疫细胞浸入少的问题，开发安全的具有T细胞共刺激信号的TCE，更持久的激活和增殖T细胞，进而实现治疗窗口的改善。CD28双抗，三抗，行业内从未停止开发的脚步，尤其赛诺菲曾经开发多条CD3/CD28/TAA管线，其失败可以说是必然，其发表在《nature cancer》上的文章“Trispecific antibodies enhance the therapeutic efficacy of tumor-directed T cells through T cell receptor co-stimulation”中，数据表明仅有CD28抗体与CD3抗体在没有TAA靶向的情况下依然展现了非常高的杀伤能力，也就是说CD3和CD28的信号，不需要肿瘤相关抗原的特异性激活就会产生共刺激，虽然三抗具有更高的活性，但是这种机制的存在也是非常致命的，因为CD3和CD28是固有表达，具有广谱性，这种非靶向性激活增加了非靶点介导的毒性和CRS，从而大大降低给药剂量，使其无法奏效。
所以实现T细胞的靶点依赖性激活和CD3与CD28的cis-结合在改善治疗窗口中非常重要。根据复宏汉霖的数据显示，其CD3/CD28/TAA平台具有明显的TAA依赖活性，在没有TAA的情况下毫无活性。如下图所示。在没有Steap1的时候，毫无活性，三抗活性最高，CD3双抗次之，当CD28结合域被替代后该三抗几乎失去活性。CD28的激活依赖于CD3。这种设计最大程度上保有安全性窗口。
小细胞肺癌和前列腺癌多为免疫荒漠，具有共刺激信号的TCE在该类实体的应用空间更有利于改善肿瘤微环境。所以复宏汉霖开发了CD3/CD28/DLL3（HLX3901）和CD3/CD28/Steap1（HLX3902）。HLX3901，作为一款靶向DLL3（采用双表位设计）、CD3和CD28的四特异性TCE。其双表位设计可增强对肿瘤细胞的靶向性和特异性，而CD3/CD28信号的共激活则能增强T细胞的杀伤能力与持久性。与Tarlatamab相比，HLX3901展现出更优的细胞毒性效应，特别是在低效靶比条件下；在人类泛T细胞重构模型中，
HLX3902 ，作为一款靶向CD3×CD28×STEAP1的三特异性TCE，能够将T细胞重定向至STEAP1阳性的前列腺肿瘤，并通过同时激活CD3与CD28信号增强T细胞功能。目前安进的CD3/Steap1展现了不错的临床药效。在临床前药效模型中，在低剂量组HLX3902展现了优异的抗肿瘤活性，具有更好的治疗窗口。同时，具有更多的T细胞浸润，且更加持久。
与此同时，复宏汉霖内研新一代ADC平台，采用了高亲水性的单元配件，同样选用GGFG作为linker，毒素方面采用更强旁观者效应的喜树碱payload。
其中HLX48，EGFR/cMet双特异性ADC，便是采用上述ADC平台，潜在可用于NSCLC、CRC等实体瘤治疗，该靶点组合已知需要更高临床剂量才能实现最佳受体占据和疗效。尽管payload上和Exatecan等都属于TOPO1i类毒素，但较Exatecan等高活性载荷HLX48选择了中等活性载荷，有望将临床剂量提高，拓宽治疗窗，实现最佳受体占据和疗效。同时，研究显示，该偶联物旁观者杀伤效应较Deruxtecan强数倍以上。目前EGFR/cMet双抗在肺癌，结直肠等适应症都取得了很好的进展，其ADC在更高的治疗窗口的ADC平台有望能够起到双重作用。
HLX49，作为一款靶向HER2双表位的ADC，潜在适应症为乳腺癌、胃癌等。该分子基于复宏汉霖HLX22与HLX02的结合表位特征开发，后者的联合方案在体内外均表现出优于HLX02（曲妥珠单抗）联合HLX11（帕妥珠单抗生物类似药）的抗肿瘤活性。临床前研究中，HLX49在多种CDX和PDX模型中 较Enhertu展现了更高的抗肿瘤活性。
潜在的大药方面，复宏汉霖基于新一代IO平台自研的PD-L1/VEGF双抗，项目编号HLX37，目前也已处于I期临床开发阶段。HLX37的作用机制结合了两种治疗路径：1）阻断PD-1 /PD-L1结合，2）阻断血管生成通路，双靶点设计有望产生协同抗肿瘤效应，并可能降低耐药性风险，通过特异性结合肿瘤细胞PD-L1实现肿瘤内部具有抗VEGF功能的HLX37 双抗分子的富集，实现大于抗PD-L1 单抗和抗VEGF 单抗的联合疗效。临床前研究表明，HLX37具有优异的抗肿瘤活性且安全性可控，同时能增强肿瘤富集效应，其在多类肿瘤中具有广泛的应用潜力。
KAT6A/B抑制剂HLX97，也展现出潜在的同类最佳的趋势，有望用于乳腺癌等实体瘤的治疗。根据在2025 AACR公布的临床前数据，与参比化合物PF-07248144相比，HLX97展现出更强的KAT6A/B抑制活性和对KAT5/7/8更高的选择性。同时，HLX97显示出良好的ADME特性，包括高口服生物利用度和优异的药代动力学特征。
值得关注的是，在临床前研究中，HLX97在更低剂量下（约1/3）即展现出与参比化合物相当或更优的抗肿瘤活性。例如在ZR-75-1模型中，HLX97在0.1 mg/kg剂量下即可实现111%的肿瘤生长抑制率，而PF-07248144达到91%抑制率则需0.3 mg/kg的剂量（约为HLX97的3倍）。该趋势在PDX模型中亦得到验证。更关键的是，在达到相近抑瘤水平时，HLX97引发的血液学毒性显著更低。在ZR-75-1模型中，HLX97（0.1 mg/kg，TGI 111%）引起的白细胞下降比例仅为15%，而PF-07248144（0.3 mg/kg，TGI 91%）则导致31%的白细胞下降。在PDX模型中，这一差异更为显著：在相近疗效下，HLX97仅引起约0.4%的白细胞减少，而PF-07248144组则高达54%。对淋巴细胞的影响趋势和白细胞一致。以上数据表明，HLX97在临床前研究中展现出更优的效毒分离特性。在实现强效抗肿瘤活性的同时，其血液毒性——尤其是白细胞与淋巴细胞减少——显著低于同靶点参比化合物。鉴于剂量限制性血液毒性是该靶点药物开发的主要临床挑战，HLX97所展现出的这一差异化特征，可能源于其优化的药代动力学特性，使其在肿瘤组织与造血系统间具有更佳的选择性，从而预示其在临床上可能拥有更宽的治疗窗口。复宏汉霖以PDL1 ADC为切入口，逐步开始走往引领国内创新药发展的趋势。在此之前，可能对于PDL1 ADC，并没有人关注和在意，如今的优异疗效，跟随者不计其数。同时新一代TCE平台，正在逐步进入临床，无论是疗效上还是安全性上都表现出了优异的数据，未来更令人期待。
